Como Eminem conseguiu um recorde de vendas e álbuns certificados várias vezes com platina, a Interscope lhe concedeu sua própria gravadora. Ele e seu empresário Paul Rosenberg criaram a Shady Records no final de 1999. Logo após a sua criação, Eminem conseguiu trazer para a gravadora o coletivo D12 - do qual ele faz parte - e o rapper Obie Trice (que saiu em 2008).103 Posteriormente, ele firmou uma parceria com 50 Cent através de uma joint venture entre a Shady e a Aftermath. Com o tempo, Eminem foi convidando novos rappers para entrarem na Shady, entre eles Stat Quo, The Alchemist e Cashis. Em 5 de dezembro de 2006, a Shady Records lançou um álbum de compilação chamado Eminem Presents: The Re-Up. O projeto inicial do disco seria no formato de mixtape, mas Eminem revelou que ele já tinha material o suficiente para ser lançado como um álbum completo. Ele foi feito para ajudar os novos artistas da gravadora, como Stat Quo, Cashis e Bobby Creekwater.
Na época da gravação de Infinite, Eminem reuniu os rappers Proof e Kon Artis para formar o grupo D12, abreviação de "Detroit Twelve" ou "Dirty Dozen", sendo espelhado no Wu-Tang Clan. Em 2001, Eminem conseguiu levar o D12 à cena mundial do hip hop, lançando no mesmo ano o álbum de estreia da banda, chamado Devil's Night. O primeiro single lançado foi "Shit on You", seguido por "Purple Pills", uma ode ao uso de drogas. Como "Pills" foi censurada na maioria das estações de rádio e canais de televisão, ela precisou ser fortemente reescrita e foi relançada sob o tÃtulo de "Purple Hills". Enquanto ele foi um sucesso, o terceiro single, "Fight Music", não foi bem sucedido.109 Um integrante do D12, Bizarre, falou que não teve a participação de Eminem no seu álbum Blue Cheese & Coney Island porque "ele está ocupado fazendo outras coisas." Tal afirmação repercutiu no mundo da música.
Após sua estreia, o D12 teve uma pausa de três anos de gravações, mas mais tarde os integrantes reuniram-se para o lançamento do segundo álbum, intitulado D12 World, que contou com o popular hit "My Band".108 Em abril de 2006, o integrante do D12 e amigo de infância de Eminem Deshaun "Proof" Holton foi assassinado após uma briga em um clube em Detroit. A discussão provavelmente ocorreu após um jogo de bilhar. Primeiro, Proof atirou e matou o soldado americano Keith Bender, Jr.; na sequência, Mario Etheridge, primo de Bender e segurança do local rapidamente disparou tiros contra Proof. Ele foi rapidamente levado até o St. John Health's Conner Creek Campus, mas foi declarado morto na chegada. Eminem e Obie Trice falaram sobre o assunto no funeral.
